مقدمه:

سندروم درد موضعی پیچیده که با نام اختصاری CRPS شناخته می شود اولین بار توسط افرادی که مشاهدات عملی داشتند توصیف شد. در سال 1864 سیلاس ویر میچل (Silas Weir Mitchell) موضوع مهمی را در سربازان جنگ داخلی آمریکا مشاهده کرد و متوجه این موضوع شد که سربازان از درد سوزاننده و تحلیل رفتن عضلات در محل زخم های ناشی از گلوله رنج می بردند. او این حالت را کازالژی (Causalgia) نام گذاری کرد که ترکیبی از دو کلمه لایتن به معنی “سوزنش” و “درد” است. در سال 1900 در کنفرانسی در آلمان پاول سودک (Paul Sudek) بیان کرد که این سندروم نمی تواند فقط ناشی از آسیب اولیه باشد و التهاب نیز در آن نقش دارد. بیش از نیم قرن بعد کشف شد که جراحی های تهاجمی بلاک کننده اعصاب (بلاک عصب به معنی جلوگیری عبور پیام عصبی است) سمپاتیکی (اعصاب سمپاتیکی قسمتی از سیستم عصبی غیرارادی بدن هستند) باعث کاهش درد بیماران مبتلا به این سندروم می شود. به دلیل موفقیت این روش درمانی نام این بیماری به دیستروفی رفلکس سمپاتیکی (Reflex sympathetic dystrophy) تغییر داده شد. در طول سال های بعد مواردی دیده شد که یکی از خصوصیات اصلی این بیماری مانند نقش داشتن سیستم سمپاتیکی یا وجود رفلکس را نداشتند. مشاهده این موارد باعث شد در جلسه ای در سال 1993 این بیماری ”سندروم درد موضعی پیچیده” نام گذاری شود. دو معیار اصلی تشخیصی این بیماری حساسیت (توانایی تشخیص) بالایی دارند اما اختصاصیت (توانایی رد کردن دیگر بیماری ها) بالایی ندارند، در نتیجه این سندروم که از این پس با مخفف CRPS به آن اشاره می شود بیش از آنچه واقعا بیماران را درگیر کند تشخیص داده شود. این موضوع باعث شد تا نتوان آمار دقیقی از شیوع این بیماری تهیه کرد یا علل ایجاد بیماری را به خوبی مورد بررسی قرار داد. در سال 2007 معیار های جدید پژوهشی برای CRPS منتشر شد که شامل علائمی بود که تحت تاثیر نظرات شخصی بیمار یا پزشک قرار نمی گرفت. این معیار ها حساسیت و اختصاصیت خوبی داشتند و با اینکه اول به عنوان معیار های پژوهشی در نظر گرفته شده بودند، به عنوان ابزاری دقیق و قوی برای تشخیص بیماری در محیط درمان نیز استفاده می شوند.

اختلالات فیزیولوژیک منجر به بیماری:

دو نوع CRPS وجود دارد که با نام های تیپ 1 و تیپ 2 شناخته می شوند. این دو تیپ به این دلیل با یک دیگر تفاوت دارند که در تیپ 2 شواهد آسیب دیدن اعصاب وجود دارند، اما در تیپ 1 آسیب دیدگی عصب قابل اثبات نیست. یک یافته مشترک بین هر دو تیپ این سندروم عدم توازن بین شدت علائم و شدت آسیب اولیه است. علاوه بر این علائم این بیماری مانند درد و سوزش می توانند در اندام مبتلا به خارج از محدوده عصب درگیر گسترش پیدا کنند. مشخصه اصلی CRPS درد سوزاننده شدید و سپس حساسیت بالا به درد یا ایجاد درد با محرک هایی است که در افراد سالم درد ایجاد نمی کنند. این علائم می توانند با درگیری سیستم عصبی خودکار یا تورم موضعی بافت مرتبط باشند، به عنوان مثال تغییرات رنگ پوست و تعریق و کاهش یا افزایش دمای پوست در محل درگیر. همچنین ممکن است تغییرات تروفیک (مرتبط با مواد مغذی) مانند نازک شدن پوست و تغییرات مو و ناخن نیز وجود داشته باشد. اگرچه هنوز اختلالات فیزیولوژیکی که منجر به این بیماری می شوند به صورت کامل مشخص نشده اند اما 3 علت اصلی به عنوان هسته CRPS وجود دارند: تغییرات مسیر های عصبی حسی محیطی (اعصاب حسی خارج از نخاع و مغز) و مسیر های حسی مرکزی (مسیر های حسی نخاع و مغز)، و درگیری سیستم سمپاتیکی.

تغییرات غیر طبیعی سیستم عصبی حسی:

آسیب به دست یا پا عاملی مهم برای شروع CRPS است. تحقیقات نشان داده است در اندام آسیب دیده، تغییرات اعصاب ختم شونده به پوست اندام حتی در فقدان آسیب عصبی دچار تغییر می شوند. در یک مطالعه انجام شده که نمونه بافتی از اندام مبتلا بیماران مبتلا به CRPS گرفته شده بود نشان داده شد که فیبر های عصبی خاصی در این افراد کمتر از افراد سالم است و این موضوع باعث کاهش حس اندام مبتلا در این بیماران می شود. تحلیل رفتن بافت مغز نیز فاکتور مهمی در تغییرات حسی این بیماران است. تحقیقات نشان می دهند که ناحیه مربوط حس اندام مبتلا در مغز بیماران فعالیتی کمتر از افراد سالم دارد. این بیماران معمولا در مشخص کرد محل تحریک روی پوست دچار خطا می شدند که مشخص شده است که این موضوع با افزایش حساسیت با درد ارتباط دارد. تغییرات مغزی وابسته به درد هستند و نشان داده شده است بعد از برطرف شدن درد این تغییرات نیز قابل برگشت هستند.

مسیر های حسی (افزایش حساسیت سیستم عصبی مرکزی و محیطی):

افزایش حساسیت سیستم عصبی مرکزی زمانی اتفاق می افتد که سلول های عصبی دائما پیام های درد را به مغز و نخاع منتقل می کنند.  مواد شیمیایی عامل انتقال پیام های عصبی بین سلول های عصبی به دلیل وجود پیام های درد دائمی تجمع پیدا می کنند که این موضوع باعث افزایش حساسیت به درد یا ایجاد درد با محرک های غیردردناک می شود. تجمع مزمن این مواد شیمیایی باعث تحت تاثیر قرار گرفتن و تغییر آناتومی سیستم عصبی می شود.

مواد شیمیایی التهابی مختلفی بعد از آسیب دیدن اعصاب محیطی در محل آن ها تجمع پیدا می کنند که باعث کاهش آستانه تحریک درد و افزایش حساسیت این اعصاب به محرک های درد می شوند. در کنار هم، افزایش حساسیت سیستم عصبی محیطی و مرکزی باعث افزایش حساسیت به درد و ایجاد درد با محرک های غیردردناک می شود. تا الان، تحقیقات آناتومیک، بیومولکولی و ایمنی-بافتی نشان داده است علل مختلفی باعث افزایش حساسیت سیستم عصبی محیطی و مرکزی و تغییرات آناتومی سیستم عصبی می شوند.

التهاب عصبی:

یکی از فرضیات جدید برای نحوه ایجاد CRPS التهاب با منشا عصبی است. همانطور که در بالا اشاره شد مواد شیمیایی التهابی مختلفی حین آسیب دیدن عصب آزاد می شوند و این موضوع در بیماران و نمونه های حیوانی اثبات شده است. این مرحله اولیه CRPS (“فاز گرم”) باعث علائم عروقی (مانند تورم بافت، …)، تغییرات تروفیک (مانند ریزش موی پوست، …) و درد منتقل شوند با مواد شیمیایی-عصبی منتقل کننده درد می شود. در مطالعات انجام شده نشان داده شده است که مقدار زیادی فاکتور های التهابی در تاول و پوست بیماران مبتلا به CRPS وجود دارد و مقدار این فاکتور ها با طولانی و مزمن شدن بیماری کاهش پیدا می کند. سلول های ایمنی (مانند انواعی از گلبول های سفید) و فاکتور های منتقل کننده پیام های ایمنی به عنوان علت اصلی التهاب عصبی درنظر گرفته می شوند. با اینکه برای تایید این مکانیزم نیاز به تحقیقات بیشتری است، اما التهاب عصبی به احتمال بالا در ایجاد این بیماری نقش دارد.

تغییرات عملکرد سیستم عصبی سمپاتیکی:

درگیری قسمت سمپاتیکی سیستم عصبی با منقبض کردن عروق اندام فرد مبتلا به CRPS به دلیل فعالیت بیش از حد سمپاتیکی مسئول سرد و آبی شدن و درد اندام بیمار است.  در یکی از مطالعات حیوانی انجام شده بر روی موش ها نشان داده شد که پیام های درد می توانند توسط اعصاب سمپاتیکی منتقل شوند. تغییرات سیستم سمپاتیکی علاوه بر تحت تاثیر قرار دادن اعصاب مسئول انتقال پیام های درد، می توانند دیگر اعصاب را هم درگیر کنند. تغییرات سمپاتیکی، که مسئول انتقال پیام های درد توسط این سیستم عصبی هستند، علاوه بر درگیری اعصاب سطحی، اعصاب عمقی را نیز درگیر می کنند، اما در فاز حاد CRPS درگیری اعصاب بافت عمقی اهمیت بیشتری دارد. با اینکه درگیری سیستم عصبی سمپاتیکی در تعدادی از بیماران مبتلا به CRPS اتفاق می افتد اما گروهی از بیماران که علائم بالینی مشابه این بیماری را دارند دچار دردی مستقل از سیستم عصبی سمپاتیکی می شوند. در این افراد بلاک عصبی، چه با داروهایی مانند فنتولامین و چه با روش های مداخله ای، بر روی درد بی تاثیر است یا تاثیر کمی دارد.

اپیدمیولوژی:

مطالعات مختلفی بر روی CRPS تیپ 1 نشان داده اند که نسبت زن به مرد بین 1:2 تا 1:4 متغییر است و زنان در ریسک بالاتری برای ابتلا به این بیماری قرار دارند. با این حال در بیشتر سندروم های دیگر نسبت زن به مرد تقریبا برابر 1 است. یک مطالعه چند مقطعی گذشته نگر نشان داد که نسبت زن به مرد برابر 1:4 است و شایع ترین علل شروع بیماری شکستگی استخوان، پیچ خوردگی اندام و تروما (آسیب فیزیکی) بوده اند. در یک مطالعه آینده نگر نشان داده شد که احتمال ابتلا به CRPS بعد از شکستگی مچ دست در حدود 3.8% است. از روی این گروه قانونی برای کشف افراد در معرض خطر بر حسب یک بررسی 25 دقیقه ای بر پایه مقدار و نوع درد، زمان پاسخ، درد در اندام آسیب دیده با لمس اندام سالم، و تورم 1 هفته بعد از آسیب دیدگی به دست آمد. همچنین مشخص شد که شدت درد 5 از 10 یا بیشتر 1 هفته بعد از آسیب دیدگی اولیه، تقریبا به اندازه نتیجه بررسی 25 دقیقه ای می تواند افراد در معرض خطر ابتلا به CRPS را شناسایی کند.

نتیجه بیماری در بیمارانی که دچار آسیب دیدگی دست شده بودند (نسبت به افرادی که دچار آسیب دیدگی پا شده بودند)، آسیب دیدگی غیر از شکستگی و افرادی که در فاز سرد (حالت مزمن) بیماری هستند بدتر از دیگر بیماران است. دیگر فاکتور هایی که بر روی ریسک ابتلا به CRPS تاثیر گذار هستند عبارت اند از سن، شغل، بعضی دارو ها، سابقه میگرن، سابقه آسم و نوع آسیب اولیه. بازه سنی بیماران بین 16 و 79 (با میانگین 41) بود و بروز CRPS در افراد مسن تر شایع تر بود. احتمال ابتلا افرادی که در قسمت حرکتی اعصاب دچار آسیب شده بودند بیشتر از افرادی بود که دچار آسیب قسمت حسی اعصاب شده بوند. شکستگی شایع ترین آسیب اولیه ایجاد کنند CRPS بود. شیوع آسیب های ناشی از شفل تا 76% بود که می تواند مطرح کننده وجود قسمتی روانی-اجتماعی یا سود بردن بیمار از گزارش بیماری خود باشد. مطالعات نشان داده اند شیوع CRPS در افرادی که سابقه خانوادگی این بیماری داشتند بیشتر از دیگران بود و شروع بیماری معمولا در سنی پایین تر بوده است که این موضوع می تواند مطرح کننده دخیل بودن ژنتیک در ابتلا این افراد به این بیماری باشد. خواهران یا برادرانی بیمارانی که قبل از 50 سالگی دچار این بیماری شده بودند ریسکی 3 برابری برای ابتلا به CRPS داشتند. فاکتور های روانی مانند افسردگی، اختلالات شخصیتی و اختلالات اضطرابی ارتباطی با میزان بروز بیماری نداشتند.

علائم بالینی:

درد بیمار بیشتر از آسیب اولیه است. بیمار حداقلی یک علامت در سه دسته از چهار دسته زیر را دارد: حسی (افزایش حساسیت به درد/درد با محرک های غیردردناک)، وازوموتور (تغییرات دما اندام یا تعریق)، تورم، و حرکتی/تروفیک (کاهش قدرت اندام، محدودیت دامنه حرکت اندام، ریزش مو یا تغییرات پوست و ناخن). برای اثبات تشخیص CRPS باید علت دیگری که علائم بیمار را بهتر توجیه کند وجود نداشته باشد.

در حال حاضر CRPS به دو تیپ 1 (که در گذشته با نام دیستروفی سمپاتیکی رفلکسی شناخته می شد) و تیپ 2 (که در گذشته با نام کازالژی شناخته می شد) تقسیم می شود. فرق بین این دو تیپ وجود آسیب عصبی قابل اثبات در تیپ 2 است. علائم بالینی تیپ 1 و 2 مشابه یک دیگر است و شامل تغییرات حسی (حساسیت بالا به درد، درد با محرک غیردردناک)، تورم بافت، تغییرات دمایی و تغییرات در تعریق است. درد علامت اصلی در CRPS  نوع 1 و 2 است. در افراد مبتلا به این بیماری معمولا علائم بیشتر از مقدار قابل انتظار بعد از آسیب اولیه است. بیماران درد را به صورت یک احساس درد سوزشی عمقی توصیف می کنند که می تواند به صورت تیرکشنده باشد و با افزایش حساسیت به درد و ایجاد درد با محرک های غیردردناک همراه است. درد 81% افرادی که معیار های CRPS را دارند وجود دارد. همچنین بیماران معمولا از ایجاد درد در اندام با محرک های روزانه مانند لباس پوشیدن شکایت دارند.

در CRPS تیپ 2 (CRPS مرتب با آسیب عصبی واضح)، بیماران معمولا در قسمت عصب دهی شده توسط عصب آسیب دیده حساسیت بالایی به درد دارند و علاوه بر آن ممکن است از حسی مانند شوک برقی، درد تیرکشنده و ایجاد درد با محرک های غیردردناک نیز شکایت داشته باشند. علائمی که نشانه اختلال سیستم عصبی خودکار هستند (مانند تغییر رنگ اندام) در 86.9% بیماران وجود دارد و گرم یا سرد شدن اندام نیز در 78.8% بیماران دیده می شود. افزایش یا عدم تعریق در 52.9% بیماران دیده می شود. تغییرات پوست، مو، یا ناخن به ترتیب در 24.4%، 18% و 21.1% بیماران دیده می شود. تورم بافت در 79.9% بیماران، کاهش دامنه حرکت اندام در 80.3% و کاهش قدرت اندام در 74.6% بیماران گزارش شده است.

با گذشت زمان علائم بیمار به مقدار قابل توجهی بر حسب پایدار ماندن یا پیشرفت بیماری تغییر می کنند. افرادی که در سیستم امتیاز دهی به علائم بیماری، امتیاز بالاتری کسب کرده اند (علائم شدید تر یا بیشتری دارند) بیشتر دچار خستگی، درد، کاهش فعالیت اجتماعی، کاهش توانایی انجام کار های فیزیکی و کاهش سلامت کلی می شوند. در نهایت سه چهار تمام بیماران مبتلا به CRPS حتی بدون درمان بهبود پیدا می کنند و علائم ناشی از اختلالات عروق کوچک قبل از درد بهبود پیدا می کنند.

تشخیص:

در حال حاضر روشی به عنوان “استاندارد طلایی” برای تشخیص CRPS وجود ندارد. معاینه کامل و شرح حال گیری دقیق برای تشخیص ضروری است. روش اصلی تشخیص این بیماری بررسی علائم و نشانه های بیمار که با معاینه و شرح حال به دست می آیند و تطابق دادن آن ها با کرایتریا (لیستی از علائم و نشانه ها به دقت تعریف شده) بوداپست (Budapest) است.

در معاینه فیزیکی ارزیابی حسی، حرکتی، تروفیک، تروم بافتی، و تغییرات سیستم عصبی خودکار بررسی می شوند. تغییرات حسی مانند ایجاد درد با محرک غیردردناک را می توان با لمس آرام یا با گرم/سرد کردن ناحیه بررسی کرد. اختلال سیستم عصبی خودکار با توجه به دما و رنگ اندام و مقایسه آن با اندام مقابل بررسی می شود. تغییرات تروفیک با اختلالات پوست، مو یا ناخن تظاهر پیدا می کنند. تغییرات حرکت اندام را می توان با بررسی قدرت اندام و دامنه حرکت اندام بررسی کرد. تورم بافتی را می توان با حرکت دادن جسمی صاف روی سطح اندام مبتلا و اندام سالم ارزیابی کرد که کشیدن جسم روی پوست بیمار در صورت وجود تورم بافتی آسان تر و نرم تر خواهد بود.

ابزار های اصلی برای تشخیص و پیگیری CRPS عبارت اند از تست حسی کمی، تست فعالیت سیستم عصبی خودکار، و تصویربرداری برای تغییرات تروفیک.

تست حسی کمی (Quantitative Sensory Testing):

هدف از این این تست که با انجام معایینات مختلف انجام می شود ارزیابی درک حسی و درک درد توسط بیمار است، اما از این تست به تنهایی نمی توان به عنوان تنها روش تشخیص استفاده کرد. تفاوت هایی در نتایج حاصل از این تست وجود دارد، به همین دقت این روش هنوز کورد بحث است. این تست شامل بررسی سیستم های حسی و حرکتی، درد ناشی از حرارت و درد احساس ارتعاش است. بیماران مبتلا به CRPS ممکن است در احساس درد ناشی از حرارت، درک حس فشار یا تعیین موقعیت تحریکات روی پوست دچار اختلال باشند. با اینکه با استفاده از این تست به تنهایی نمی توان تشخیص CRPS را قطعی کرد اما با کمک این تست می توان تعداد زیادی از دیگر علل درد بیمار را رد کرد.

تست فعالیت سیستم عصبی خودکار:

تنظیم دما سیستم خودکار اصلی مورد بررسی در بیماران مبتلا به CRPS است. برای بررسی سیستم تنظیم دما از تست تعریق و بررسی دما با کمک اشعه مادون قرمز استفاده می شود. در تست تعریق از ماده ای استفاده می شود که در پاسخ به تعریق بیمار تغییر رنگ می دهد. در بررسی دما با کمک اشعه مادون قرمز می توان با دستگاه های مخصوص این کار نقشه ای از دمای پوست بیمار تهیه کرد و دمای پوست بیمار را با دقت بالایی اندازه گیری کرد. تغییرات دمایی در بیماران مبتلا به CRPS نسبت به دیگر علل درد حساسیت (امکان تشخیص) بالا (76%) و اختصاصیت (امکان رد کردن دیگر بیمار ها) عالی (94%) دارند.

تغییرات تروفیک:

سینتی گرافی سه مرحله ای استخوان (TPBS) روش تصویربرداری با ارزشی برای تشخیص CRPS است. تغییرات مفصلی و استخوانی نقش بسیار مهمی در نتیجه نهایی بیماری دارند. سینتی گرافی سه مرحله ای استخوان تغییرات متابولیسم استخوان، مخصوصا افزایش متابولیسم، را نشان می دهد که این تغییرات اکثرا در سال اول بیماری اتفاق می افتند. سینتی گرافی سه مرحله ای استخوان برای پیگیری درمان نیز استفاده می شود و می توان با آن احتمال پاسخ دادن بیماری به درمان با کتامین را پیشبینی کرد. از MRI نیز برای تشخیص CRPS استفاده شده است اما با اینکه حساسیت بالایی (97%) برای تشخیص دارد اما اختصاصیت آن کم (17%) است.

درمان:

مدیریت CRPS به دلیل کامل شناخته نشدن مکانیزم های بیماری پیچیده است که این موضوع باعث محدودیت درمان های هدفمند این بیماری شده اند. اکثر درمان های خط اول CRPS ابتدا برای سایر علل درد ناشی از اختلالات عصبی بررسی شده اند و سپس برای درمان این بیماری استفاده شده اند و اثربخشی متغییری دارند. برای درمان این بیماری از روش های درمانی چندجانبه استفاده می شود. درمان های اصلی CRPS شامل فیزیوتراپی و کاردرمانی، درمان دارویی و روش های مداخله ای هستند.

فیزیوتراپی و کاردرمانی:

فیزیوتراپی و کاردمانی برای بازگرداندن عملکرد اندام مورد بررسی های بسیاری قرار گرفته اند. تمرینات فیزیکی مختلفی مانند فعالیت در دامنه حرکتی اندام و تقویت اندام به صورت ایزومتریک (تحمل وزن بدون حرکت دادن اندام) برای ارتقا عملکرد اندام استفاده می شوند. در مطالعه ای در سال 2019 نشان داده شد که فیزیوتراپی در همراهی با درمان های روانی و دارو های مورفین و ممانتین در کاهش بعضی علائم CRPS موثر بوده اند. همچنین نشان داده شده است که تمرینات با هدف افزایش عملکرد اندام ممکن است نتیجه CRPS را بهبود ببخشند. با اینکه تحقیقات و مدل سازی برای بررسی بیشتر فیزیوتراپی و کاردرمانی همچنان ادامه دارد اما هنوز برنامه فیزیوتراپی بهینه ای برای درمان این بیماری مورد تایید قرار نگرفته است.

درمان های دارویی:

گاباپنتین و پره گابالین

نشان داده شده است که دارو هایی مانند گاباپنتین و پره گابالین بر روی درد های ناشی از اختلالات عصبی موثر هستند. با اینکه CRPS جزو اختلالات درد ناشی از اختلال عصبی است و گاباپنتین بر روی این نوع اختلالات درد موثر است اما مطالعات کمی بر روی تاثیر گاباپنتین بر روی CRPS وجود دارد. در یک مطالعه نشان داد شد که گاباپنتین بر روی درد بیماران تاثیر بسیار اندکی دارد اما اختلال حسی بیماران به مقدار زیادی کاهش پیدا کرد. در یک مورد که بیمار دختری 15 ساله با ابتلا به CRPS در دست خود بود پره گابالین در مدیریت درد بیمار موثر بود، درحالی که این بیمار به گاباپنتین، دارو های ضد افسردگی و بلاک (مسدود کردن پیام رسانی عصبی با تزریق دارو) گانگلیون ستلایت (محل تجمع گروهی از اعصاب سمپاتیکی که به دست عصب دهی می کنند) پاسخ نداده بود. با اینکه مدرک واضحی از اثر بخشی گاباپنتین روی CRPS وجود ندارد اما این دارو ها خط اول درمان اختلالات درد ناشی از اختلالات عصبی هستند و به همین دلیل خط اول درمان CRPS محسوب می شوند.

کورتیکواستروئید ها

کورتیکواستروئید ها دسته اصلی دارو های ضد التهابی هستند. قسمت بزرگی از علت ایجاد بیماری در CRPS وجود فرآیند های التهابی حاد بعد از آسیب اولیه است و به همین دلیل از کورتیکواستروئید ها برای درمان این بیماری استفاده می شود. در یک مطالعه انجام شده نشان داده شده است در افرادی که در ناحیه شانه و دست دچار CRPS شده بودند و تحت درمان با یک دارو کورتیکواستروئید قرار گرفته اند، 83% از بیماران کاهش درد داشتند. همچنین مشخص شده است که ادامه دادن درمان با کورتیکواستروئید ها به مدت 3 ماه می تواند میزان بروز CRPS را کاهش دهد. مصرف کوتاه مدت کورتیکواستروئید ها می تواند گردن خون در عروق کوچک را به حالت عادی برگرداند.

ضد افسردگی ها

این دسته از دارو ها به صورت خاص برای درمان CRPS مورد مطالعه قرار نگرفته اند، اما برای دیگر سندروم های درد ناشی از اختلال اعصاب به خوبی بررسی شده اند و چون CRPS جزو این دسته از سندروم های درد است از دارو های ضدافسردگی برای مدیریت درد در این بیماری نیز استفاده می شود. دارو های ضد افسردگی سه حلقه ای (TCA) و دارو های ضدافسردگی مهار کننده بازجذب سرتونین (SSRI) در کنترل درد ناشی از اختلال اعصاب تاثیرگذاری خوبی دارند. یک مطاله اخیر نشان داده است که ترکیب دو داروی گاباپنیتن و نورتریپتیلین (یک داروی ضد افسردگی سه حلقه ای) برای کنترل درد ناشی از اختلال اعصاب (از جمله CRPS) موثرتر از استفاده از هرکدام از این دارو ها به تنهایی بوده است. در اطفال مبتلا به CRPS تفاوت معناداری از جهت کاهش شدت درد بین دو داروی گاباپنتین و آمی تریپتیلین (یک داروی ضد افسردگی سه حلقه ای) مشاهده نشده است.

اوپیوئید ها

اطلاعات زیادی از اثربخشی اوپیوئید ها بر روی CRPS در دسترس نیست اما نشان داده شده است که در دیگر علل درد ناشی از اختلال عصبی این دارو ها در دوز بالا می توانند مفید باشند. در یک مطالعه انجام شده از نظر اثربخشی مورفین در کنترل درد در بیماران مبتلا به CRPS که به صورت یک دوره درمانی 8 روزه انجام شد، نشان داده شد که مورفین در کاهش درد این بیماران موثر نیست اما این مطالعه محدودیت های زیادی داشته است. در مطالعه ای دیگر در سال 2016 برای بررسی اثربخشی فنتانیل بر روی درد ناشی از اختلال عصبی (از جمله CRPS) نتایج به دست آمده نه برای استفاده از این دارو و نه برای عدم استفاده از این دارو ناکافی بودند. به دلیل عوارضی مانند حالت تهوع، یبوست، اختلال شناختی و ایجاد تحمل نسبت به دارو، اوپیوئید ها باید فقط تا زمانی استفاده شوند که بتوان از روشی دیگر برای مدیریت درد بیمار استفاده کرد.

کتامین

کتامین بر روی گیرنده های در سیستم عصبی اثر دارد که مسئول افزایش حساسیت سیستم عصبی هستند. کتامین کابرد های بسیاری از جمله ایجاد بی هوشی، درمان درد مزمن یا حاد، سردرد، تشنج و  افسردگی دارد. در یک مطالعه انجام شده برای بررسی اثربخشی کتامین تزریقی به مدت 4 روز در درمان CRPS نشان داده شد که درد این بیماران با کتامین کاهش پیدا کرد اما بعد از آن درد بیماران به صورت پیشرونده ای تا 12 هفته افزایش داشت. بیماران عوارض خفیفی مانند حالت تهوع و استفراغ داشتند. در مطالعه ای دیگر بیماران کاهش درد واضحی برای 6 ماه داشتند اما بعد از آن زمان درد 79.3% بیماران به مقدار اولیه بازگشت. نشان داده شده است که کتامین می تواند درد 69% بیماران را سریعا کنترل کند و 58% بیماران تا 1 تا 3 ماه بعد کاهش درد داشته اند.

بیس فسفونات ها

جذب شدن استخوان (تحلیل رفتن استخوان) در محل التهاب در اندام مبتلا یکی از علل ایجاد درد در CRPS است. بیس فسفونات ها با مهار سلول های مسئول جذب استخوان نتایج رضایت بخشی در کنترل درد داشته اند. در یک مطالعه 8 هفته ای از داروی آلندرونات (یک داروی بیس فسفونات) در بیماران مبتلا به CRPS تیپ 1 استفاده شد که باعث بهبود درد، افزایش تحمل فشار و دامنه حرکت اندام بیماران شد. با این حال دیگر پژوهش ها کاهش درد را نشان نداده اند.

در یک مطالعه دیگر نشان داده شد که بیس فسفونات ها برای درمان CRPS تیپ 1 می توانند در کوتاه مدت (30-40 روز) و در فاصله 2 تا 3 ماه درد بیماران را به مقدار زیادی کاهش دهند. اما تعداد بالایی از بیماران (35%) دچار عوارض جانبی شدند، با این حال این عوارض جدی نبودند. با توجه به اثربخشی این دسته داروی در CRPS تیپ 1 برداشت می شود که تحلیل رفتن استخوان به دلیل التهاب نقش مهمی در ایجاد درد در بیماران مبتلا به CRPS تیپ 1 دارد.

درمان های مداخله ای:

بلاک اعصاب سمپاتیکی

بلاک عصب به معنی جلوگیری از انتقال پیام توسط عصب گفته می شود که معمولا با تزریق دارو های بی حسی و/یا ضدالتهابی به اطراف عصب صورت می گیرد. گانگلیون ها گره هایی عصبی و محل تجمع اعصاب در خارج از مغز و نخاع هستند که در این گانگلیون ها پیام های عصبی مختلفی پردازش می شوند. دو بلاک عصبی پر کاربرد، بلاک گانگلیون ستلایت (در عمق گردن که اعصاب سمپاتیکی دست ها از آن عبور می کنند) و بلاک اعصاب سمپاتیکی کمری (در جلوی ستون مهره ها که اعصاب سمپاتیکی پا ها از آن عبور می کنند) هستند. روش های مختلفی برای انجام این بلاک ها بررسی شده اند، از جمله: بلاک با تزریق دارو های بی حسی، بلاک دائمی با مواد تخریب کننده عصب و بلاک دائمی با کمک رادیوفرکوئنسی (تخریب عصب با سوزنی که امواج رادیویی تولید می کند). در یک مطالعه از جهت مقایسه بلاک دائمی با مواد تخریب کننده عصب با بلاک دائمی با استفاده از رادیوفرکوئنسی، در هر دو گروه درد بیمارن کاهش یافت اما اختلاف واضحی بین بلاک دائمی با مواد تخریب کننده عصب با بلاک دائمی با استفاده از رادیوفرکوئنسی وجود نداشت. در بررسی 287 بلاک گانگلیون ستلایت نشان داده شد که درد بیماران به طور میانگین 3 نمره از 10 نمره کاهش پیدا کرده بود.

بلاک گانگلیون ستلایت:

بلاک اعصاب سمپاتیک کمری:

با اینکه بلاک عصبی با جلوگیری از انتقال پیام های سمپاتیکی درد بیماران را به مقدار زیادی کاهش می دهد اما بزرگترین محدودیت آن موقتی بودن بی دردی است و بیماران برای حفظ بی دردی نیاز به تکرار بلاک دارند. این روش درمانی به عنوان روشی که با آن درد بیمار را به حدی کاهش کند که بتوان از دیگر روش های مدیریت درد نیز استفاده کرد، کاربرد دارد.

نوروماجولیشین (Neuromodulation)

نورماجولیشن روشی درمانی است که در آن با تحریک عصب با یک الکترود عملکرد عصب تنظیم می شود و به حالت نرمال بر میگردد. در این روش الکترود هایی در کنار نخاع قرار داده می شوند که توسط یک تولید کننده جریان الکتریکی که قابل ایمپلنت کردن در بدن بیمار است تغذیه می شوند و می توانند به تنظیم کارکرد سیستم عصبی کمک کنند. این روش برای درمان درد های مزمن بسیاری از جمله CRPS کاربرد دارد. در یک مطالعه دو گروه از بیماران مبتلا به CRPS بررسی شدند که در یک گروه فقط از فیزیوتراپی و در گروه دیگر از فیزیوتراپی به همراه نوروماجولیشن استفاده شد. نتیجه این مطالعه نشان دهنده این بود که درد بیماران در گروه دوم نسبت به گروه اول به مقدار بسیار زیادی کاهش پیدا کرده بود.

در یک بررسی سیستمیک از 19 پژوهش مختلف نشان داده شد که نوروماجولیشن باعث کاهش مقدار درد حس شده، کاهش نمره درد و افزایش کیفیت زندگی بیماران می شود اما بر روی خواب یا عملکرد بیمار تاثیر چندانی ندارد. در مطالعه ای دیگر 6 ماه بعد از کارگذاشتن ایمپلنت درد بیماران به طور میانیگن 58% کاهش پیدا کرد. در یکی دیگر از بررسی ها که بر روی 158 بیمار انجام شده بود 3 ماه بعد از قرار دادن ایمپلنت بیش از 81% بیماران بیشتر از 50% کاهش درد داشتند و هیچ کدام از این بیماران دچار عارضه ای ناشی از قرار دادن ایمپلنت نشدند.

تزریق اینتراتکال (Intrathecal)

به فضای بین نخاع و لایه های پوشاننده آن فضای اینتراتکال گفته می شود که می توان با تزریق دارو داخل این فضا با مقدار بسیار کمی دارو نتایج درمانی به دست آورد. از دارو های باکلوفن و زیکونوتاید برای تزریق داخل فضای اینتراتکال در درمان CRPS استفاده می شود. باکلوفن یک شل کننده عضله است و از آن برای برطرف کردن اسپاسم (گرفتگی عضله) استفاده می شود. در بیماران مبتلا به CRPS که دچار سفتی و گرفتگی عضلات شده اند تزریق باکلوفن می تواند باعث کاهش گرفتگی عضلات و درد و افزایش کیفیت زندگی شود. زیکونوتاید یک داروی بسیار قوی ساخته شده از سم نوعی حلزون دریایی است و باعث مسدود شدن مسیر های منتقل کننده پیام های درد می شود. تزریق این دارو می تواند با تاثیری قوی تورم بافتی، تغییرات تروفیک و درد بیماران را کنترل کند اما تقریبا در 100% موارد عوارضی دارد. از دارو های دیگری نیز برای تزریق اینتراتکال نیز استفاده می شود اما نتایج آن ها به اندازه کافی بررسی نشده اند.